Blog Details

VNS

Giriş

Vagus sinir stimulasyonunun (VNS) 12 yaş ve daha büyük ilaca dirençli parsiyel epilepsili hastalarda etkili ve güvenli bir tedavi yöntemi olduğu çift-kör aktif-kontrollü çalışmalarda ortaya konulması 1994 den sonra Avrupa’da, 1997 den sonra ABD’de tedavi yöntemi olarak kabul görmesini sağlamıştır [1,2].
Geçen 10 yıllık süre içinde birçok ülkede ve birçok merkezde değişik hasta populasyonu üzerinde yapılan çalışmaların yayımlanması VNS kullanılmasının anlaşılmasına ilave katkılar sağlamıştır.

Alet parametreleri

Alet ayararının VNS’in etkinliği ve uzun-dönem güvenilirliği üzerine olan potansiyel etkileri hakkında az şeyler biinmektedir. Faz I ve Faz II çalışmaları sonrasında elde edilen bilgilerle 30 sn çalışma ve 5 dk ara şeklindeçalıştırılamsı uygun görülmüş ve klinik uygulamaya geçilmiştir. Pals genişliği 500 microsec olarak ayarlamış olup akım yoğunluğu 0.25 mA olarak başlatımış yavaş yavaş artırılıp 3.5 mA’ e kadar yükseltilebilir. Akım sıklığı 30 Hz’dir.

Akım yoğunluğu

Sinir liflerini depolarize etme kabiliyeti elektriksel uyarının yoğunluğuna ve uyarının süresine bağlıdır bir başka deyişle  akımın büyüklüğü ve palsın genişliğine bağlıdır. Eğer pals genişliğini sabit tutarsak stimulus yoğunluğunu artırarak ilk önce geniş düşük-eşikli sinir lifleri uyarılır, uyarı şiddeti artırılsa yüksek-eşikli küçük lifler sırası ile uyarılırlar. Başlangıçta tahmin edilen, VNS in aktif olarak çalışması için oldukça yüksek-eşikli myelinsiz C liflerinin uyarılması gerektiği idi. Mamafiğ son elde edilen bilgiler anti-epileptik etkide C liflerinin değilde daha geniş A ve B liflerinin uyrılması gerektiğini göstermiştir [11]. Gerçekte C liflerinin uyarılmasının sadece gereksiz olmadığı aynı zamanda hayvan deneylerinde de gösterilidiği gibi istenmeyen bradikardi gibi otonomik etkileri başlattığı ortaya konulmuştur[12,13]. Şükür ki  insan larda uygulanan stimulus yoğunluğu insan vasgus sinir C liflerini uyarmaya yetmemektedir [14]. Yine de stimulus tedavi aralıgında artırılısa ses kalınlaşması, öksürük, gıçık yapması ve nefes zorlanması artabilir.
Tavsiye edilen stimulus yoğunluğu 0.25 ile 3.5 mA dir. Akımın terapötik cevap üzerine olan etkisini araştırmak üzere yapılan bir prospektif çalışma yoktur. E05 çalışmasında, gruptaki tedavi sonunda elde edilen  -etkili stimulasyon- değeri 1.1mA’di (sd 0.8mA).  bu aralık klinik çalışmada 0.5 ile 2.0 mA olarak etkili ve güvenli olduğu belirlenmiştir. Daha yüksek yoğunluklar daha az tolere edilebilir ve ilave terapötik etkisi yoktur.
Koo ve arkadaşları [14] 21 erişkin ve çocuk hastada vagus sinir elektrofizyolojisini intraoperatif olarak VNS implantasyonu esnasında çalışmışlar. Vagus sinirinin genellikle yavaş iletimli bir sinir olduğu bulunmuş (8.8-12.6 m/sn erişkinlerde). 12 yaşından küçük çocuklarda erişkinlerden daha yüksek eşik değeri ve daha düsük iletim hızı tespit etmişler. Bu nedenle çocuklarda daha yüksek akım şiddeti gerekebilir.

Pals genişliği

VNS programındaki softwarede pals genişlik ayarları 500, 250 ve 130mikrosaniye olarak yapılabilir. Pals süresi küçültüldüğünde daha yüksek akım siniri depolarize etmek için kullanılır. Bununla birlikte akım yoğunluğu ile süre arasında lineer bir ilişki yoktur. 250 miksn lik bir pals 500 miksn’lik palsa göre vagus sinirinde aynı aktivasyonu yapmak icin daha az bir yüksek stimulus gerektiriken daha düşük pals genişliği oldukça fazla miktarda akım şiddeti gerektirmektedir. Bu değişiklik 12 yaş altı çocuklar için daha belirgindir [14]. Bu nedenle 130 miksnlik pals süresi çocuklarda tavsiye edilmemektedir. Erişkinlede yapılan  fMRI ile beyin aktivasyonu izlenmesi çalışmaları da 500 ve 250 miksnlik pals genişliklerinde benzer aktivasyonlar elde edilirken 130 miksnlik pals genişlikleri ise oldukça küçük aktivasyonlar göstermiştir (pals genişliği değişirken akım yoğunluğu aynı idi) [15].
Genellikle pals genişliği 500 mikrosaniye olarak çalışılır. Bununla beraber pals genişliği 250 mikrosaniye olanlarda daha iyi tolere edilirken etkinliktede minimal değişme sözkonusu idi. Eğer hastada nefes almada zorluk öksürük ve boğazda irritasyon oluyorsa  pals genişliği 500 den 250 mikrosaniyeye düşürülebilir ve eğer gerekiyorsa akım yoğunluğu artırılabilir [9,16,17]. 250 mikrosaniyenin altındaki pals genişlikleri tavsiye edilmemektedir.

Frekans

Tavsiye edilien stimulus frekansı 20 ila 30 Hz’dir. Düşük stimulus ferakansları daha uzun refrakter periodu olan yavaş iletimli C liflerinin ardışık stimülasyonunu kolaylaştırır ve böylece otonomik yan etkilerinin artmasına sebeb olur. Woodbury ve Woodbury [13]  ratlarda yaptıkları çalışmada 20 hz üzerindeki uyarılarda kalp üzerine olan etkilerin azaldığını bununda C liflerinin yüksek stimulus frekanslarına cevapsız kalmasına bağlı olduğunu ortaya koymuşlardır. Bunun ötesinde düşük-frekanslı (5Hz) stimülasyonlar fMRI da 20 Hz’e göre oldukça düşük beyin aktivasyonu yaparlar [18].

Çalışma Siklusu

Tavsiye edilen çalışma siklusu (Açık zaman/ kapalı zaman saniye olarak) kontrollü klinik çalışmalarda elde edilen bilgilere göre; 30 sn açık 5 dakika kapalı (30 Hz de) (çalışma siklusu %10). Bu ayarlar çalışmalarda tedavi grubu olarak kullanılmış, aktif kontrol grubu ise “düşük” stimülasyonlu 30 sn açık 120 sn kapalı 1 Hz ve 130 mikrosaniye olarak kullanılmış (E05). Kör period tamamlandıktan sonra bir open-labeled  extension çalışmasında (XE5)154 hastada rutin stimülasyon parametreleri kullanılmıştır. Kapanma zamanı düşük-stimülasyon grubunda ilk üç ay için 5 dakika olarak değiştirilmiş. Open extension çalışmada 12 aya kadar hastaların % 47 sinde kapalı zamanı 3,1.8 veya <1.1 dakika (çalışma siklusu sırası ile 14, 22 ve 32 %) yapılarak cevap maksimize edilmeye çalışılmış. Bu gruptaki nöbet sayısın azaltmaya yönelik retrospektif analizler artmış etkinlikle ilgili korelasyon göstermemiştir. Fakat kapalı zamanı <1.1 dakika  olan 26 hastada artmış etkinlik saptandı. Bu grup 12 ay süresin de standart çalışma siklusu uygulanan gruba göre daha fazla epileptik nöbet sayısında azalma sağladı [19].
Değişik çalışma siklusunu etkilerinin takip çalışmasında 61 hasta üç ayardan biri yapılarak randomize edildi: 7 saniye AÇIK ve 18 saniye KAPALI (çalışma siklusu %28), 30 saniye AÇIK ve 30 saniye KAPALI (çalışma siklusu %50), 30 saniye AÇIK ve 3 dakika KAPALI (çalışma siklusu %14). Başlangıç tedavisi olarak bütün ayarlar efektif olarak bulundu [20]. Özet olarak çalışma siklusu %50 veya daha az olan ayarlar güvenli ve etkili bulundu, fakat standart çalışma siklusu (30 saniye AÇIK ve 5 dakika KAPALI) hasta konforunu artırmak ve pil ömrünü uzatmak için tercih edilir. Cevap alınamayan hastalarda daha hızlı sikluslara geçilebilir. Bununla beraber bazı araştırıcılar VNS hasta kayıt bilgilerine bakıldığında artmış çalışma sikluslarında daha fazla nöbet kontrolünü görmede başarısız kalmaktadırlar [21].

Pil ömrünün sonu

Pil ömrü, pilin modeli, stimülasyon parametreleri, elektrod empedansı ve mıknatıs kullanımı gibi bir çok faktöre bağlıdır. Üretici firma her pil modeli için tahmini kullanım süresi vermektedir. İnsanda ilk kullanılan model olan Model 100 de tahmini pil ömrü 4-8 yıldır, ikinci jenerasyon Model 101 de ise pil ömrü 8-12 yıldır. En son çıkan ve en küçük pil olan Model 202 de pil ömrü 6-11 yıldır.
Pil ömrü sonlandığında jeneratör uyarı yapmaz, hasta herhangi bir stimülasyon hissetmez ve pil ile programlama wand’ı arasında komünikasyon kurmak artık mümkün değildir. Bununla beraber pil ömrünün sonu (PÖS) ile efektif stimülasyonun sonu (ESS) arasında bir periyot vardır bu periyot gülerden aylara kadar değişebilir, bu periyotta pil wand ile kominike  edilebilir ve üreticinin el kitabında dediği gibi “unscheduled” stimulasyon sağlar.
M100 modelinde PÖS ve ESS in wand ile ilişki esnasında tahmin edilmesi mümkün değildir. Üretici bu durum için pilin mıknatıs ile günlük aktiflenerek kontrol edilmesini önerir fakat kognitif problemi olan hastalarda bu mümkün değildir. M100’ün son çıkanlarında (seri numarası 10000 ve yukarı olanlar) ve M101 ve 102 de elektif değiştirme indikatörü (EDİ) olarak isimlendirilen özellik sayesinde PÖS den önce uyarı vermektedir. Bununla birlikte  EDİ ve ESS ve PÖS arasındaki aralık çok iyi belirlenememiştir; stimülasyon parametrelerine ve elektrod empedansına önemli ölçüde bağımlıdır.
ESS genellikle, daha öncesinde VNS’e iyi cevap vermiş hastaların aniden nöbet kontrolünün kötüleşmesi ile kendini gösterir. Nöbet sıklığı süresi semptomların şiddeti artabilir veya postiktal durum uzayabilir. Nadiren davranış bozukluğu veya depresyon tekrarı söz konusu olabilir. Bazı durumlarda hasta stimülasyonun düzensiz, değişken, az yoğunlukta veya ağrılı olduğunu ifade edebilir. Bu bulguları tanımak önemlidir. Yapılan bir çalışmada hastalarda yapılan sorgulamada bu tür bulguların pil değiştirilmeden dört ay önce başladığını ortaya koymuştur [24]. Bir çalışmada elektrod kırıldığı olgularda nöbetlerin eski sıklığına dönmesinin 4-8 hafta arasında sürdüğü gösterilmiştir[25].
Pilin ne zaman değiştirileceği konusunda bir konsensüs yoktur. Fakat hastanın ESS evresine gelmeden öce değiştirilmesi en uygun olanıdır fakat bunu ayarlamak zordur.
Tedaviye cevapsız olan hastalarda pil değiştirme işlemi ESS süresi uzatılıp hastanın nöbetlerinde değişim olup olmadığının ortaya konulması ile yapılmalıdır, gerekirse pil çıkarılmalıdır[22]. Cevapsız hastalarda pil ömrünün sonuna kadar beklemek yerine pili kapatarak takip edip daha sonra pili açıp karşılaştırma yaparak değerlendirilebilir [23]. Bazı hastalarda pil değiştirildikten sonra aynı cevap alınamayabilir bu hastalarda ESS süresinde hastanın nöbetlerinin artması ve pilin değiştirilmesi için uzun süre beklenmesi sebep olarak düşünülebilir[22]. VNS’e iyi cevap veren hastalarda zaman kaybetmeden pil değiştirilmeli, cevap alınamayan hastalarda ise pil değiştirme işlemi ertelenebilir.

Cevabı etkileyen faktörler

Etkileyen faktörleri ortaya koymak gerçekten çok zordur.
1. Epilepsinin süresi
Bazı araştırmacılar epilepsinin erkenden VNS ile tedavi edilmesinin daha başarılı sonuçlar vereceğini düşünmektedirler. Helmes ve arkadaşları [29] Cyberonics kayıtlarını karşılaştırarak yaptıkları araştırmada epilepsisi 5 yıl ve daha az olan hastaları bir grupta 6 ve daha fazla yıldır epilepsisi olan hastaları bir gruba koymuş ve sonuçta iki grup arasında istatistiksel olarak fark bulamamsına rağmen nöbet kontrolleri beş yıldan az olan grupta sayısal olarak daha iyi olduğunu ve bu grupta daha az anti-epileptik kullanıldığını beyan etmişleridir. Bu konu ile benzer çalışmalarda yayınlanmıştır[30-32].
Özet olarak epilepsinin süresi ile VNS’e cevap arasında anlamlı bir bağ kurulamamıştır.

2. VNS’in anti-epileptik ilaçlarla olan ilişkisi
Anlamlı bir ilişki bulunamamıştır.
3. Nöbet tipi-Epilepsi sendromu
FDA tarafından VNS’in dirençli parsiyel nöbetlerde kullanımının onaylanmasından sonra, open-labeled çalışmalarla VNS değişik tiplerdeki generalize nöbetlerde de kullanılmaya başlandı. Elde edilen bilgiler VNS’in geniş bir antiepileptik etkisinin olduğunu göstermiştir.
Bir çok çalışmada, ilaca dirençli idiopatik ve semptomatik generalize epilepsi olgularında VNS kullanılmış ve parsiyel epilepside elde ettikleri sonuca benzer veya ondan daha iyi sonuçlar almışlardır [35-37]. Bu hastalarda rezektif epilepsi cerrahisi uygun olmayacağı için  nöbetlerde azalma olasılığının olması oldukça önemlidir.
VNS’in Lennox-Gastaut sendromlu hastaların tedavisinde etkili olduğu görülmektedir [29,38-41]
4. Bihemisferik Nöbet
literatürdeki bazı bilgiler, her iki hemisferde bağımsız nöbet odağının bulunması VNS’e olan cevabı azalttığını destekler niteliktedir.
5. İmplantasyon Esnasındaki Yaş
VNS tedavisi 12 yaş ve üzeri hastalar için FDA onayı almıştır, fakat tedavi pediatrik populasyonda da aynı etkinliği göstermektedir. 4-12 yaş arasındaki pediatrik VNS uygulamaları ile ilgili gözlemler birçok takip eden çalışmayı destekler niteliktedir [53]. BURAYA ÇOCUKLARDA DAHA ETKİLİ OLDUĞUNA DAİR YAYINI KOY!!!!!!!!!.,
6. Epilepsinin Başlangıç Yaşı
Janszki ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada epilepsi başlangıç yaşı ile VNS cevabı arasında ilişki bulamamışlardır[31].
7.Daha Önce Epilepsi Cerrahisi Geçirilmesi
Hastaların daha önce başarısız bir epilepsi cerrahisi geçirmiş olmaları VNS tedavisine iyi cevap vermeyebilir. Yapılan cerrahi ile bağlantılı olsa bile kallozotomiden sonra iyi sonuç alınırken diğer başarısız rezektif cerrahilerden sonra elde edilen VNS tedavisine cevap azdır ama vardır. Bu hastalarda eğer yeterli rezektif cerrahi yapıldı ise VNS’den başka tedavi alternatifleri de yoktur.

Yan Etkileri

Cerrahi ile ilişkili yan etkiler tecrübeli merkezlerde genellikle kabul edilebilir orandadır [8,58]. Bunlar; hematom geri dönüşlü sol vokal kord paralizisi ve yanlış elektrod yerleştirilmesidir. Geç komplikasyonlar ise, elektrod kırılması aletin çıkması ve aletin migrasyonudur. Çocuklarda da benzer komplikasyonlar görülür fakat bunlarda alet manipülasyonu ve rotasyonundan dolayı alet çıkarma oranı yüksektir [59]. Ses kalınlaşması disfaji ve öksürme gibi stimülasyona bağlı etkiler zamanla azalır ve genellikle sınırlayıcı değildir. Terapötik ultrasonografik diatermi kullanımı üretici firma tarafından yasaklanmıştır. Hastalara kulalım kılavuzuna uyularak beyin MRI çekilebilir. Boyun ve göğüs MRI’ konturendikedir. Mamografi güvenlidir ve yapılabilir.

1. solunum paterni
Dispine VNS’in iyi tanımlanmış yan etkilerindendir genellikle stimülasyonla beraber olur. Bazı hastalar dispinenin fiziki aktivite esnasında olduğunu söylerle eğer çok etkiliyorsa bu aktiviteler öncesinde pil kapatılabilir (devamlı mıknatıs tutulması ile). Zumsteg ve arkadaşları [60]fiberoptik laringoskop uygulayarak yan etkisi olmayan iki be dispnesi olan bir VNS olgusunu incelemiş ve sol vokal kordda adduksiyonun 0.25mA’da başladığını ve doz artımı ile kuvvetlendiğini ortaya koymuşlardır. VNS tedavisi esnasında solunum değişiklikleri uyku bozuklukları ile de beraber olabilir. Gece uyuyamamadan kaynaklanan gündüz uyumaları [64] ve bazı hastalarda gündüz uyanık kalma rapor edilmiştir[65].

2. Kardiak fonksiyon
kalp hızında değişiklikler mevcuttur, fakat kronik VNS kullanımı ile ilişkili olan kardiak yan etki veya aritmi bildirilmemiştir [66-69]. VNS ile tedavi edilen epilepsili hastalarda SUDEP olma olasılığı VNS siz epilepsili hastalarla aynıdır [70]. Kronik VNS uygulamasında kardiak yan etki olmamasına rağmen, pil implante edilirken test esnasında nadir fakat çok önemli bir komplikasyon olan tam atrioventriküler nodal blok nedeniyle asistol olduğu rapor edilmiştir[71-73]. Ventriküler asistol geçici ve genellikle bir vakada 45 saniye sürmesine ragmen kısa sürelidir (<15 saniye)[71]. Eğer cerrahi esnasında böyle bir komplikasyona rastlarsak yapılacak olan elektrotların yerini değiştirip testi tekrarlamak eğer hala devam ediyorsa cihaz çıkarılamalıdır.
3. Psikiyatrik Komplikasyonlar
Bir çok çalıma davranış ve ruhsal durumlar üzerinde iyi etkileri olduğunu göstermesine rağmen [41,45,47], bazı hastalarda artmış nöbet kontrolü, altta yatan davranış bozukluğu veya psikiyatrik rahatsızlığın ortaya çıkması gibi sebeplerden dolayı davranış bozukluğu gösterebilirler. Gatzonis ve arkadaşları [75] VNS uygulamasından sonra EEG normale dönen 35 yaşında bir erkek hastada akut psikoz geliştiğini rapor etmiştir. De Hert ve arkadaşları [76] VNS’li dört psikoz vakasını rapor etmişlerdir. Blumer ve arkadaşları [77] bir merkezdeki VNS uyguladıkları 81 hastayı rapor etmişler. Nöber oranında %75 in üzerinde düşme sonrasında 81 hastanın 7 sinde majör psikiyatrik hastalıklar ortaya çıkmış: altı hasta disforik bir hasta psikotik imiş. Katastrofik değişiklikler ve psikotik semptomlar disforik hastaların sırası ile beş ve dördünde görülmüş. Psikotropik ilaçlar altı hastada iyileşme sağlamış iki hastada VNS durdurulmuş. Bir hasta psikiatrik tedaviden faydalanmamış ve intihar sonucu kaybedilmiş. Hastaların hepsinde  VNS tedavisi öncesi disforik veya psikotik atakları vardı. Bu yayınlar, VNS tedavisi öncesinde eşlik eden disfori veya psikoz olgularında kötüleşme olabileceğini akılda tutmamız gerektiğini göstermektedir.

4. Postmortem Çalışmalar
Kronik VNS uygulamalarından sonra kaybedilen hastalara yapılan otopsilerde vagus sinirinde ve medüller  trakta aksonal patoloji veya beyin sapı anomalisine rastlanmamıştır (E. Tecoma, L. Hansen’in kişisel gözlemleri)

VNS’nin Epilepsi Dışı Endikasyonları

Epilepsi ile ilgili kullanımı esnasında yapılan çalışmalarda hastalarda ruhsal durum ve yaşam kalitesi üzerine pozitif etki oluşturduğu tespit edilmiştir [74,78]. Bu gözlemler VNS tedavisi alan epilepsili hastalarda yapılan ruhsal durum çalışmaları bu bulguları desteklemiştir [79-81].
Temmuz 2005 tarihinde, FDA tarafından ilaca dirençli majör depresyonda kullanımı kabul edilmiştir. FDA tarafından kabul edilmesine vesile olan çalışma halen yayınlanmamıştır fakat daha önce yapılan çalışmalar kısa ve uzun dönemde tedaviye-dirençli depresyonda etkili olduğunu göstermiştir [82,83]. Hayvan depresyon modelinde de VNS’in antidepresan aktivite gösterdiği ortaya konmuştur[84].
Diğer potansiyel endikasyonları ise Groves ve Brown tarafından incelenmiştir [85]. Mümkün olan diğer ilginç endikasyonları kronik ağrı [86,87], migren [88] cluster başağrısı [89], obesite [90] ve Alzheimer hastalığı[91] olarak sayılabilir.

Referans: (kırmızı) Vagus nerve stimulation use and e.ect in epilepsy:
What have we learned?